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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

Identificación de metabolitos esfingolípidos que inducen obesidad a través de mala regulación del apetito, la ingesta calórica y el almacenamiento de grasa en Drosophila

  • Stanley M. Paredes Jr,
  • Steve J. Attle,
  • Gregory B. Brulte,
  • Marlena L. Paredes,
  • Kim D. Finley,
  • Dale A. Chatfield,
  • Deron R. Herr,
  • Greg L. Harris electrónico
  • Publicado: 05 de diciembre 2013
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003970

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Abstracto

La obesidad se define por la acumulación excesiva de lípidos. Sin embargo, no se conocen las funciones mecánicas activas que los lípidos juegan en su progresión. La acumulación de ceramida, el cubo metabólica del metabolismo de esfingolípidos, se ha asociado con el síndrome metabólico y la obesidad en los seres humanos y los sistemas modelo. Aquí, utilizamos Drosophila manipulaciones genéticas para causar la acumulación o el agotamiento de la ceramida y la esfingosina-1-fosfato (S1P) los compuestos intermedios. Perfiles Sphingolipidomic se caracterizaron a través de los mutantes para varios genes del metabolismo de esfingolípidos utilizando espectroscopia de masas por electrospray cromatografía líquida de ionización tándem. Se utilizaron ensayos bioquímicos y microscopia para evaluar características clásicas de la obesidad, incluyendo tiendas elevadas de grasa, aumento de peso corporal, la resistencia a la muerte inducida por el hambre, el aumento de la adiposidad y la hipertrofia de las células grasas. Se utilizaron ensayos de comportamiento múltiples para evaluar el apetito, la ingesta de calorías, el tamaño de la comida y la frecuencia de las comidas. Además, hemos utilizado microarrays de ADN para perfilar la expresión génica diferencial entre estas moscas, que asignan a los cambios en las rutas metabólicas de lípidos. Nuestros resultados muestran que la acumulación de ceramidas es suficiente para inducir fenotipos de obesidad por dos mecanismos diferentes: 1) dihidroceramida (C 14:00 ) y de dieno ceramida (C 14:02 ) acumulación rebajado movilización tienda de grasa mediante la reducción de la funcionalidad de células productoras de la hormona adipocinética y 2) La modulación de la S1P: ceramida (C 14:01 ) Relación suprimió la saciedad postprandial a través del neuropéptido-hindgut específico como receptor dNepYr , lo que resulta en la obesidad ingesta calórica-dependiente.

 

Autor Resumen

La obesidad se caracteriza por el aumento excesivo de peso que aumenta el riesgo de patologías tales como la diabetes tipo II y enfermedades del corazón. Es bien sabido que una dieta alta en calorías, rica en grasas saturadas contribuye al aumento de peso excesivo. Sin embargo, el papel que juegan las grasas saturadas en este proceso va mucho más allá del simple almacenamiento en el tejido adiposo. Las grasas saturadas son elementos esenciales para la ceramida lípidos bioactivos. La acumulación de ceramida ha sido recientemente asociado con la obesidad. Sin embargo, no se sabe si su acumulación desempeña un papel activo en la inducción de la obesidad. Aquí, hemos utilizado la manipulación genética enDrosophila para acumular y agotar una variedad de especies de ceramida y otros lípidos relacionados. Nuestros resultados mostraron que la modulación de la ceramida y lípidos relacionados es suficiente para inducir la obesidad a través de dos mecanismos distintos: un mecanismo de la ingesta calórica dependiente trabaja a través de la supresión de la señalización de la saciedad neuropéptido Y, mientras que un mecanismo de ingesta calórica-independiente trabaja a través de la regulación de las células productoras de hormona que regular el almacenamiento de grasa. Estos datos implican ceramidas en la promoción activa de la obesidad mediante el aumento de la ingesta calórica y el almacenamiento de grasa.

Cifras

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Citación: Walls SM Jr, SJ Attle, Brulte GB, Paredes ML, Finley KD, et al. (2013) Identificación de metabolitos esfingolípidos que inducen la obesidad a través de mala regulación del apetito, la ingesta calórica y el almacenamiento de grasa en Drosophila .PLoS Genet 9 (12): e1003970. doi: 10.1371/journal.pgen.1003970

Editor: Jairaj Acharya, Instituto Nacional del Cáncer, Estados Unidos de América

Recibido: 19 de julio 2013; Aceptado: 07 de octubre 2013; Publicado: 05 de diciembre 2013

Copyright: © 2013 Paredes et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons License , que permite el uso irrestricto, la distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan.

Financiación: Esta investigación fue apoyada por subvenciones del NIH 5R21HL80811 (GLH) y RO1AG09628 (KDF). Además, Stanley M. Walls es un Rees-Stealy Investigación Fundación Fellow, ARCS becario de la Fundación y Asociación Americana del Corazón Predoctoral Fellow. Nos gustaría dar las gracias a todas estas organizaciones por su generoso apoyo financiero y de investigación. Los organismos de financiación no tenía papel en el diseño del estudio, recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito.

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen conflictos de intereses.

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Introducción

La obesidad es una condición en la que el peso corporal, causada por la acumulación excesiva de grasa corporal almacenada, se incrementa hasta el punto donde se convierte en un factor de riesgo para ciertas condiciones de salud y de mortalidad. Las personas con sobrepeso y obesos tienen un mayor riesgo de hipertensión, dislipidemia, diabetes tipo 2, enfermedades del corazón, derrames cerebrales y ciertos tipos de cáncer. Desafortunadamente, la obesidad es una epidemia creciente en todo el mundo, con más de mil millones de la población mundial con sobrepeso u obesidad clínica. Nuestra capacidad para comprender los mecanismos subyacentes implicados en la patogénesis y la progresión de la obesidad son esenciales para el desarrollo de nuevos métodos y enfoques para la lucha contra esta enfermedad.

En el presente estudio, se describe una función mecánica central de esfingolípidos (SL) en la progresión de la obesidad. SL de son una clase versátil de los lípidos bioactivos, que desempeñan papeles en una variedad de vías de señalización que regulan diversas funciones celulares tales como la muerte celular programada, la proliferación, la migración, la estabilidad de la membrana, las interacciones huésped-patógeno y la respuesta al estrés [1] – [4 ] . La estructura básica de SL consiste en cadenas de ácidos grasos unidos por enlaces amida a una de cadena larga “esfingoide” base. Funcionalidad biológica de cada especie SL puede variar en función de la longitud del ácido graso de cadena, los grados de saturación, y la modificación del grupo de cabeza. A pesar de la investigación anterior que detalla la acción celular de estos lípidos, su papel en el ámbito del organismo y su regulación homeostática in vivo es ahora sólo convertirse entender con la aparición de modelos genéticos complejos adecuados para el análisis.

Ceramida, el cubo metabólica del metabolismo de esfingolípidos, recientemente ha sido asociada con el síndrome metabólico y la obesidad en los seres humanos, así como una variedad de sistemas de modelos animales [5] . Por ejemplo, en los seres humanos obesos resistentes a la insulina, se detectaron altos niveles de ceramida en el tejido muscular esquelético [5] . En obesos con deficiencia de leptina ob / ob de ratones, los niveles de ceramida fueron elevados en el suero [6] . Estudios posteriores en estos ratones mostraron que la perturbación farmacológica de novo la síntesis de ceramida, el uso de la serina palmitoil-transferasa inhibidor myriocin, pérdida de peso inducida y la disminución de la acumulación de grasa [7] . Esto sugiere que la ceramida, y potencialmente otros intermedios SL, está jugando un papel activo en la patogénesis de la obesidad. Sin embargo, un vacío en nuestro conocimiento todavía existe en cuanto a si la modulación específica de los niveles de ceramida es suficiente para inducir fenotipos obesos.

Aquí, utilizamos Drosophila como un organismo modelo para determinar si directa perturbación del metabolismo de los esfingolípidos es suficiente para inducir fenotipos obesos. Se utilizó la manipulación genética para causar la acumulación o el agotamiento de los intermedios de ceramida, así como para modular la esfingosina-1-fosfato en relación ceramida (también conocido como el S1P: reostato ceramida). Demostramos que las manipulaciones genéticas que causan la acumulación de ceramida directa inducen obesidad por dos mecanismos distintos: 1) dihidroceramida (C 14:00 ) y dienos ceramida (C 14:02 ) acumulación bajó movilización tienda de grasa al reducir la funcionalidad de las células productoras de hormonas adipocinética y 2 ) disminuir la S1P: ceramida (C 14:01 ) Relación suprimió la saciedad postprandial a través del neuropéptido-hindgut específico como receptor dNepYr .

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Resultados

El bloqueo de novo de síntesis de SL disminuye los niveles intermedios SL y promueve calórica delgadez ingesta independiente

La etapa limitante de la velocidad de novo la síntesis de SL es catalizada por la serina palmitoil-transferasa (SPT) ( Figura 1A ). En las moscas, SPT es codificada por el gen de encaje . Desde homocigotos mutaciones nulas de encaje son letales, utilizamos transheterozygous encaje k05305 / 2 mutantes perturbar de novo SL síntesis [8] . Estos mutantes presentan una reducción considerable de encaje de los niveles de transcripción (Figura S1 ), con reducciones significativas en los niveles intermedios SL aguas abajo, incluyendo la ceramida totales (-50%), la esfingosina (-30%) y los niveles de S1P (-48%) en relación con el tipo salvaje ( en peso) moscas ( Tabla 1 ).

Ceramide reductora de encaje k05305 / 2 moscas muestran reducciones significativas en el conjunto de triglicéridos elevado de niveles (TG) en 2 días (-21%), 8 días (-23%) y 15 días (-27%) de edad en relación con las moscas en peso ( Figura 2A ). RNAi mediada encajecaídas mostraron reducciones comparables en ambos encajes transcripción ( Figura S1E ) y la media de los niveles de TG de moscas enteras ( Figura S2 ). Del mismo modo, los niveles de TG en la hemolinfa extraído de 2 días de edad moscas eran 58% inferiores a las moscas WT ( Figura 2B , S2D ). Supervivencia bajo la inanición en sólo agar medios de comunicación también fue perturbado en estas moscas, con una media de 50% el tiempo de supervivencia de 45 horas, en comparación con 60 horas en moscas WT ( Figura 2C ). El peso corporal medio de 2 días de edad moscas hembras también se redujo en un 12% en el encaje k05305 / 2mutantes (0,97 mg / fly vs.1.10 mg / volar en peso) ( Figura 2D , S2C ). Mutant encaje k05305 / 2 moscas muestran atrofia grasa de células del cuerpo en relación a las moscas en peso (Figura 2F ). Ambos significan celular ( Figura 2L-M ) y el tamaño de las gotas de lípidos (Figura S2E-G ) se redujeron. Secciones abdominales de encaje k05305 / 2 mutantes mostraron una disminución de la adiposidad que se caracteriza por menos tinción positiva lípidos entonces moscas WT ( Figura S3A, S3C ). En conjunto, se concluye que encaje k05305 / 2mutantes exhiben un fenotipo magro en relación con las moscas en peso.

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FUENTE QUE UTILIZO: 

http://www.plosgenetics.org

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